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標題: 腸道微生物抗老化的可能性 [打印本頁]

作者: jiunn36 時間: 2021-9-1 09:39 AM 標題: 腸道微生物抗老化的可能性

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　　關於腸內菌能延緩老化的想法早在19世紀末就有了﹐該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅﹐曾在1908年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻﹐梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。
　　梅契尼可夫在東歐旅行期間﹐發現當地有不少高齡人口﹐這就讓他好奇﹐這些人為何長壽﹖在分析當地人的飲食後﹐梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品﹐而在分析這些發酵乳製品後﹐他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點﹐推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性﹐從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測﹐梅契尼可夫身體力行﹐天天飲用酸奶﹐並認為這正是讓他長壽的原因(梅契尼可夫活到71歲﹐在當時是很高壽了！)。
　　梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版﹐但沒有得到太多科學家的重視。不過﹐一位遠在日本的科學家代田稔就受到梅契尼可夫的啟發﹐研究腸內菌與腸道健康之間的關係﹐並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料養樂多。
　　人體的腸道中居住著眾多微生物﹐包括細菌﹑真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物﹐不過後來發現﹐腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠﹐從免疫﹑消化到神經等都會受到牠們的影響。而隨著對腸道微生物的研究越多﹐科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出﹐腸道微生物的組成改變﹐與老年的健康狀態有關聯﹔也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化﹐並與認知能力下降和焦慮有關﹔今年7月發表在Nature上的研究指出﹐長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應﹐並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸﹐而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態。
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　　不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯﹐無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法﹕即腸道微生物是否有延年益壽﹐甚至逆轉老化的可能﹖而2017年一個關於非洲青鱂魚(Nothobranchius furzeri)的的研究﹐似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後﹐年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚﹐不僅壽命延長了41%﹐其活動力也和年輕青鱂魚相當。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力﹐但他們推測這與免疫反應有關。
　　而愛爾蘭科克大學的神經學教授John Cryan和其研究團隊就想更深入了解﹐這種將腸道微生物的移植方法﹐在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。
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　　不少研究指出﹐老化會改變人體的代謝與免疫反應﹐而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退﹐其中就包括海馬迴相關的認知障礙。而現在已知﹐腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是Cryan推測﹐可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應﹐並減緩大腦的老化。
　　在他先前的研究中﹐已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉﹐可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應﹐更能減緩大腦的老化。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此Cryan和他的團隊決定以小鼠為模型﹐重複前文提及的糞便移植試驗﹐以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。
　　為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退﹐Cryan的研究團隊收集了3~4個月的年輕小鼠的糞便﹐並將其移植到老年小鼠身上﹐然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。
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　　研究團隊首先確認﹐移植了年輕小鼠的糞便4周後﹐老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現﹐糞便移植後的老年小鼠﹐其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變﹐而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能。老化會改變免疫反應﹐而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認﹐移植糞便的老年小鼠﹐其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠﹐其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後﹐腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了﹐腸道微生物確實能改變免疫反應。
　　接著研究團隊想確認免疫反應的改變﹐是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標﹐是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞﹐除了引起發炎反應﹑清除病原體和損傷的神經細胞外﹐其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠﹐其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態﹐而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況﹐在移植糞便後皆有改善。
　　大腦老化的一個特徵﹐就是記憶和認知功能的衰退﹐而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間﹐海馬迴的基因表現模式。結果顯示﹐糞便移植的老年小鼠﹐其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果﹐海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素﹐而這對於提升小鼠的記憶﹑學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為﹐移植糞便後的老年小鼠﹐其記憶與認知能力應該也會有所提升。
　　研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間﹐會隨著老化而逐漸增加﹐但這種狀況在糞便移植後則有所改善﹐表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中﹐糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。
　　總之﹐在一系列關於學習與記憶的認知測試中﹐年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上﹐改善了老化對於大腦認知衰退的影響。
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　　所以﹐糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎﹖恐怕不是。
　　首先﹐研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬(Enterococcus)的細菌﹐但腸道微生物可是非常複雜的﹐細菌很可能只是其中一個因素﹐病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。
　　第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦﹐但要找出次級代謝物並確認其功能﹐那可是浩大工程﹐而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。
　　第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後﹐老年小鼠的認知能力確實有提升﹐但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多﹐這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明﹐這些移植後的老年小鼠﹐其壽命是否有增加。
　　最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同﹐他們從基因﹑飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確﹐因此從牠們身上得到的結果﹐無法回推到人類身上。其實這點﹐Cryan在文章也明確表示﹐不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段﹐要想將這些發現轉化到人類身上﹐還有非常多的工作。
　　雖然這個研究仍有不少問題需要回答﹐目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力﹐似乎也不是好方法﹐但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命﹐而是在老化的過程中﹐能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式﹐在促進腸道健康的同時﹐提升免疫力並保持大腦的年輕﹐似乎就是個不錯的想法。

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